哺乳動物衰老有關新信號

近日懷特黑德研究所（Whitehead Institute）的研究人員在一項新研究中證實了mTORC1細胞信號通路的過度啟動與酮生成減少之間的聯繫。 研究論文發表在12月23日的《自然》（Nature）雜誌上。

“酮生成減少被視為是小鼠衰老的一個明確的生理性狀。 我們的研究第一次證實了mTORC1信號可影響哺乳動物的衰老， ”懷特黑德研究所研究人員David Sabatini說道：“新研究發現為我們提供了一個深入詳細研究衰老相關過程的重要分子框架。 ”

在新研究中Sabatini實驗室的研究人員將研究焦點集中到了一個重要細胞信號通路——mTORC1信號通路上。

過去的研究證實多種生長因數和營養因數可通過mTORC1信號途徑參與調控細胞生長。 當mTORC1信號受到抑制時， 許多的動物包括蠕蟲、果蠅和小鼠都傾向于更長壽。 雖然壽命延長表明mTORC1參與了衰老過程， 然而研究人員卻無法確定mTORC1在整個過程中的確切作用。

目前對於衰老明確定義的性狀之一就是機體生酮作用的改變。 當生物體處於睡眠狀態或低碳水化合物攝入時期時， 肝臟可將脂肪酸轉化為酮。 酮是禁食過程中機體器官重要的能量來源， 尤其是對於心臟和大腦。 隨著動物的年齡增大， 它們應對禁食生成酮的能力會逐漸減弱。 目前對於導致這一現象的原因尚不明確。

為了確定mTORC1是否參與調控了小鼠的生酮作用， 論文的第一作者、Sabatini實驗室的前研究生Shomit Sengupta研究了禁食小鼠肝臟中mTORC1信號過度啟動產生的影響。

Shomit Sengupta發現儘管大部分的血液和肝臟代謝產物水準沒有顯著改變， 酮的水準卻明顯下降了。

在確定mTORC1信號啟動可抑制生酮作用後， Sengupta進一步試圖找到mTORC1發揮作用的具體機制。 當Sengupta嘗試刺激肝臟生酮作用的啟動子過氧化物酶體增生物啟動受體α（PPAR-α）時， 發現酮的水準沒有升高， 這清楚地表明mTORC1抑制了PPAR-α的作用。

 “我們現在確定mTORC1是生酮作用的一個主要調控因數， ”Sengupta說：“PPAR-α或許只是mTORC1許多作用因數之一， 這一點目前我們還無法去確定。 但是我們能夠肯定的是mTORC1能夠充分地抑制PPAR-α和生酮作用。 ”

在接下來的實驗中Sengupta進一步研究了mTORC1與年齡相關性生酮作用下降之間的聯繫。

如果mTORC1啟動是衰老過程中酮水準下降的主要因素， 那麼在年級較大的小鼠中啟動mTORC1理論上不會影響已經很低的酮水準。 Sengupta比較了禁食時年老和年輕小鼠的酮生成水準。 Sengupta發現在禁食過程中啟動mTORC1信號可導致年輕小鼠的酮生成減少， 而老年小鼠則仍然維持著相同的較低的酮水準。 然後Sengupta又嘗試在年輕小鼠中關閉mTORC1信號， 發現隨著年齡增大mTORC1信號抑制小鼠不會發生酮生成下降， 它們的生酮水準與年輕小鼠相似， 表明抑制mTORC1信號可阻斷年齡誘導的酮生成下降。

“我們現在知道了mTORC1在衰老過程中的作用， 下一步重要的是進一步哪些上游因數參與了這一調控機制， ”Sabatini說。